Um Guia Completo da Gripe (Revisto 2019)

"Tudo sobre gripe e epidemias..."

Índice

1) A Nomenclatura
A - Resfriado x Gripe
B - Endemia x Epidemia x Pandemia de Gripe e Resfriado
C - Classificação dos Vírus da Gripe e do Resfriado: O H1N1 NÃO é um subtipo novo!

2) Gripe Aviária x Gripe Suína

3) Sobre a atual pandemia
A - Essa pandemia de gripe pegou todo mundo de surpresa ?
B - Por que nada foi feito para evitá-la?
C - Se a Gripe H1N1 não é tão grave, porque vejo na mídia gente morrendo dela ?
D - Então é tudo um exagero, um circo criado pela mídia ?
E - É verdade que a pandemia de gripe suína foi resultado de uma falha de laboratório que espalhou o vírus de volta no mundo?

4) Os grupos de risco
A - Adultos jovens X Idosos
B - Gestantes
C - Crianças
D - Pacientes com comorbidades

5) Diagnóstico e Classificação Clínica da Gripe
A - Gripe Não-Complicada
B - Gripe Grave (SRAG)
C - Gripe Complicada
D - Por que fui ao médico e ele não pediu um exame de sangue para saber se estava com gripe suína?

6) Tratamento da gripe
A - Tratamento de suporte
A.1. - Paracetamol X Anti-inflamtórios Não Esteroidais
A.2. - Descongestionantes nasais
A.3. - Beber bastante líquido
A.4. - Nebulização com ar umidificado
A.5. - Repouso
Obs: O paciente simulador

B - Tratamento Específico (Antiviral)
B.1. - Oseltamivir (Tamiflu)
B.2. - Zanamivir (Relenza)
B.3. - Indicações para o uso de antiviral
B.4. - Por que não usar em todos os pacientes ?

C - O uso dos antibióticos

7) Prevenção da gripe
A - Lavagem das mãos
A.1. - Como lavar as mãos
A.2. - Álcool gel X Água e Sabão
B - O uso de máscara
C - Vitamina C
D - Quimioprofilaxia
E - Vacina

8) Referências

1) A Nomenclatura

Bom, vamos começar colocando um pouco de ordem nessa nomenclatura bagunçada da doença. Para fazer isso, é preciso entender um pouco melhor sobre alguns conceitos.

A - Gripe X Resfriado

Afinal, existe diferença entre gripe e resfriado?

Sim. Resfriado e gripe não são a mesma coisa. Tanto o resfriado quanto a gripe são infecções respiratórias causadas por vírus, que são muito comuns. Ambas as doenças causam comumente tosse, nariz entupido e febre, de modo que muitas vezes é difícil diferenciar uma da outra. Mas a gripe costuma ser mais intensa (mais prostrante).

Vejamos então algumas semelhanças e diferenças entre gripe e resfriado.

SEMELHANÇAS

👉 Ambos são causados por vírus, que sofrem mutações quase anuais, levando ao surgimento de novas cepas (sorotipos) contra as quais temos pouca ou nenhuma imunidade.

👉 Ambos causam congestão nasal, secreção nasal, febre e tosse.

👉 Ambos são transmitidos pelo contato com secreção nasal e gotículas de saliva em suspensão.

👉 Ambos têm período de incubação entre 10 horas e 7 dias, sendo em média de 3 a 5 dias.

👉 Ambos começam a infectar outras pessoas poucas horas antes do início dos sintomas.

DIFERENÇAS

Resfriado	Gripe
Causada pelo Rinovirus, adenovirus, coronavirus, etc...	Causada pelo Vírus Influenza e Parainfluenza.
Não há vacina eficaz contra nenhum dos vírus que causam resfriado.	Há vacina eficaz, mas que necessita ser preparada e aplicada todos os anos para abranger os novos sorotipos.
Embora possa causar febre, essa costuma ser mais branda, de início gradual e término sem calafrios.	A febre é quase obrigatória para o diagnóstico (não necessariamente presente no momento que o paciente procura a assistência médica, mas ao menos referida e preferencialmente aferida com termômetro). Considera-se febre a temperatura axilar acima de 38 graus Celsius. Em geral a febre tem início súbito podendo ter defervescência em crise (com calafrios).
Sintomas duram de 7 a 10 dias.	Sintomas se prolongam por várias semanas.
Os sintomas costumam ser exclusivamente das vias superiores altas (nariz, garganta), embora uma síndrome febril, com dores no corpo e cansaço (astenia) seja possível.	Apresenta mais manifestações sistêmicas, causa maior prostração, mais mialgia. Pode apresentar sintomas gastrointestinais (diarréia e vômitos).
A cefaléia é mais rara e de menor intensidade.	Cefaléia intensa é muitas vezes o sintoma que mais incomoda o paciente.
Tem menos complicações, como pneumonia bacteriana secundária.	Maior chance de complicar com pneumonia bacteriana secundária, em especial nos grupos de risco (idosos, crianças e grávidas).

B - Endemia x Epidemia x Pandemia de Gripe e Resfriado

Existem nuances que não serão abordadas aqui, mas a grosso modo, seguem os conceitos.

Endemia: É quando uma doença ocorre com freqüência significativa em uma determinada região, de forma constante. Pode-se dizer, por exemplo, que a gripe e o resfriado são endêmicos no mundo todo, pois em qualquer época do ano, em qualquer região do planeta existe um número razoável de pessoas resfriadas ou gripadas. Em determinadas épocas, em geral nos meses frios, observa-se o aumento do número de casos de gripe e resfriado. Isso se chama sazonalidade e já é esperado. Ocorre basicamente pela aglomeração de pessoas em locais fechados.

Epidemia: É quando uma doença, geralmente infecciosa, acomete um grande número de pessoas em um curto espaço de tempo. No caso da gripe e do resfriado, a variação sazonal (ao longo do ano) do número de casos já é rotineira (ocorre todos os anos) e pode ou não ser considerada epidemia (essa é uma discussão longa que foge ao escopo desse texto). Mas se o número de casos é bem maior do que a média no mesmo período dos anos anteriores em uma determinada região, certamente estamos diante de uma epidemia.

Pandemia: É uma epidemia que atingiu grandes proporções; continentais, por exemplo.

Pandemia Global: É uma epidemia que atingiu 2 ou mais países em pelo menos 2 continentes (ou regiões, como o mundo é dividido pela Organização Mundial de Saúde - OMS), sendo a doença transmitida de forma sustentada em cada um deles. A transmissão de forma sustentada significa dizer que a doença já se transmite em um determinado país ou região sem a necessidade de que venha uma pessoa de outra área transportando o vírus.

A primeira epidemia de gripe no Brasil de que se tem notícia foi a da Gripe Espanhola (também causada pelo subtipo H1N1). No mundo inteiro, a Gripe Espanhola matou cerca de 40 milhões de pessoas, principalmente na Europa, de 1918 a 1958 (o vírus circulou por 40 anos). No Brasil, o vírus chegou também em 1918, provavelmente trazido por marinheiros contaminados na África, que chegaram no navio Demerara, atingindo inicialmente as cidades de Recife, Salvador e Rio de Janeiro (exatamente por onde esse navio passou) e depois espalhando-se por todo o país. A gripe espanhola matou cerca de 35.000 pessoas no Brasil, quase metade no Rio de Janeiro.

Desde 2009, vivemos uma segunda pandemia global do vírus H1N1. A OMS declarou a pandemia em 11 de junho de 2009 ¹ e teve sua transmissão declarada como sustentada no Brasil em 16 de Julho de 2009 ². Essa pandemia perdura até hoje, tendo, portanto, mais de 10 anos. As estimativas são de que a gripe H1N1 já contaminou mais de 1 bilhão de pessoas nesses 10 anos em todo o planeta, causando cerca de 4,6 milhões de mortes.³

C - Classificação dos Vírus da Gripe e do Resfriado: O H1N1 não é um subtipo novo!

É preciso lembrar que os vírus são microorganismos com imensa capacidade de mutação, ou seja, modificam-se com grande facilidade, criando novos vírus com material genético diferente do que lhe deu origem.

Cada espécie de vírus têm vários tipos. Cada tipo divide-se em alguns subtipos. Cada subtipo apresenta ainda inúmeros sorotipos (ou variantes genéticas ou cepas). A classificação entre tipos, subtipos e sorotipos depende do grau de mutação sofrida e da semelhança entre eles. Pequenas mutações geram novos sorotipos: são vírus modificados, porém ainda bastante semelhantes aos anteriores (é o que se chama em inglês de genetic drift).

Apesar de não diferirem tanto, nossos anticorpos contra sorotipos antigos podem não ser eficazes contra as novas. Essas pequenas mutações ocorrem em ciclos aproximadamente anuais. Por isso as epidemias de gripe e resfriado repetem-se anualmente sem que consigamos ter uma imunidade eficaz contra elas. Pelo mesmo motivo, no caso da gripe, é preciso preparar novas vacinas todos os anos com os novos sorotipos mais prevalentes (ainda não há vacina eficaz para os vírus que causam o resfriado).

Mutações maiores dentro de uma mesma espécie geram novos subtipos e ocorrem com menor frequência (para o vírus Influenza, aproximadamente a cada 40 anos). Teoricamente, temos uma imunidade ainda mais deficiente contra um novo subtipo quando comparado com um novo sorotipo, o que significa que a chance de uma pandemia quando surge um novo subtipo é ainda maior.

No caso da gripe e do resfriado, cada doença pode ser causada por mais de uma espécie de vírus. Vejamos: O resfriado (common cold em inglês) é causado por algumas espécies de vírus, sendo as mais frequentes o Rinovirus, o Adenovirus, o Virus Sincicial Respiratório, o Coronavirus, o Echovirus e o Paramixovirus. Cada uma dessas espécies possui vários tipos, subtipos e sorotipos.

Já a gripe (Flu em inglês) é causada pelos vírus Influenza e Parainfluenza. A espécie Influenza divide-se em três tipos: Influenza A, Influenza B e Influenza C. Os tipos A e B são os mais importantes. O Influenza tipo C pode até infectar humanos, cachorros e porcos, mas raramente causa doenças (na maioria das vezes é inócuo). Já o Influenza tipo A e B são as principais causas de gripe na população em geral.

O Influenza tipo B é dividido em dois subtipos principais: Yamagata e Victoria (em referência aos locais onde foram identificados - Yamagata no Japão e Victoria na Austrália).

O Influenza tipo A (de onde se originou o termo Gripe A) tem uma divisão em subtipos mais complicada. A classificação em subtipos do Influenza tipo A é baseada nas características de duas glicoproteínas da cápsula viral: Hemaglutinina e a Neuraminidase. Essas glicoproteínas são os principais componentes da cápsula viral e contra os quais produzimos os anticorpos que nos dão imunidade contra o vírus.

Portanto mudanças na estrutura dessas proteínas implicam diretamente em nossa capacidade de nos defendermos do vírus. Já existem identificadas 16 estruturas de hemaglutinina (nomeadas de H1 a H16) e 9 estruturas de Neuraminidase (nomeadas de N1 a N9). A combinação entre elas é que dá o nome do subtipo (H1N1, H1N2 e assim por diante).

Nem todos os subtipos têm importância clínica. É bom lembrar ainda que dentro de cada subtipo existem vários sorotipos e que a imunidade contra um sorotipo (ou cepa) não garante necessariamente a imunidade contra outra cepa, mesmo ambas sendo do mesmo subtipo.

São subtipos de maior importância:

H1N1: É o subtipo que está causando a atual pandemia de gripe. É interessante notar que o H1N1 não é um subtipo novo. Foi ele o responsável pela pandemia conhecida como Gripe Espanhola, em 1918, talvez a pior pandemia de gripe de todos os tempos (que causou 40 milhões de mortes).

O H1N1 circulou até 1957 (cerca de 40 anos, portanto), quando desapareceu totalmente, ressurgindo em humanos na década de 70, provavelmente devido a um vazamento de um laboratório de pesquisa (veja mais sobre isso aqui).

Desde então, o H1N1 está presente em quase todas as regiões do mundo e é causa frequente de gripe sazonal (gripe comum) todos os anos.

Ué? Então porque estamos vivendo essa pandemia? É que o H1N1 que está causando a atual pandemia não é um subtipo novo mas sim um sorotipo novo dentro desse subtipo (identificado em abril de 2009)⁴. Ele provavelmente se formou de uma recombinação genética entre o vírus H1N1 que infecta humanos e vírus da Influenza A que infecta suínos. Por isso a gripe ficou conhecida como gripe suína. Esse vírus, no entanto, ganhou a capacidade de se transmitir de homem para homem e portanto não depende mais dos porcos para se propagar.

H2N2: Esse subtipo causou a pandemia da gripe asiática de 1956, que matou cerca de 1,5 milhão de pessoas. Mas há muitos anos não é causa comum de gripe no mundo.

H3N2: Esse subtipo causou a epidemia da Gripe de Hong Kong em 1968 (que matou pouco menos de 1 milhão de pessoas) e provavelmente surgiu de uma mutação do H2N2. Junto com o H1N1, são os causadores mais frequentes de gripe sazonal no mundo atualmente.

H1N2: Esse subtipo surgiu provavelmente da recombinação genética entre o H1N1 e o H3N2, sendo portanto mais novo. Tem participação leve como causa de gripe sazonal e não costuma causar sintomatologia grave. Infecta homens e porcos.

H5N1: É um subtipo que infecta homens, aves e muitos outros animais, porém tinha baixo ou nenhum poder de gerar sintomas. Até que surgiu uma cepa mutante conhecida como HPAI (H5N1) - que corresponde a Highly Pathogenic Avian Influenza com mortalidade de 100% nas aves. Essa cepa sofreu outra mutação que permitiu a transmissão do vírus da ave para o homem, em quem também tem comportamento agressivo e mortalidade alta. Essa é a causa da gripe aviária, que surgiu em 2003. Felizmente, o vírus não obteve ainda a capacidade de se transmitir de homem para homem (a não ser da mulher grávida para o feto), o que permitiu com que a epidemia fosse contida com maior facilidade.

Vejamos então um resumo da classificação dos vírus que causam gripe e resfriado:

👉 Resfriado:
☑ Rinovirus
☑ Adenovirus
☑ Vírus Sincicial Respiratório
☑ Coronavirus
☑ Coxsackie vírus
☑ Paramixovirus
☑ Echovirus

👉 Gripe:
☑ Influenza A
    ✒ H1N1
    ✒ H3N2
    ✒ H1N2
    ✒ H5N1
    ✒ H2N2
    ✒ H7N7
    ✒ H9N2
    ✒ H7N2
    ✒ H7N3
    ✒ H10N7

☑ Influenza B
✒ Yamagata
✒ Victoria

☑ Influenza C

☑ Parainfluenza
    ✒ Parainfluenza 1
    ✒ Parainfluenza 2
    ✒ Parainfluenza 3
    ✒ Parainfluenza 4 (A e B)

2) Gripe Aviária X Gripe Suína

No início deste século muito se falou de duas epidemias de gripe. A gripe aviária e a gripe suína (esta última hoje em dia mais conhecida como H1N1 mesmo).

As pessoas ouviram falar de uma epidemia grave, que matou muita gente na Ásia, chamada de Gripe Aviária. Poucos anos depois surge uma outra epidemia de Gripe. É natural que as pessoas associem as duas doenças e fiquem apreensivas. Some-se a isso as notícias de morte por Gripe A que saem na mídia e um ambiente fértil para informações imprecisas está criado.

Na realidade ambas são gripes causadas pelo vírus Influenza A, mas as semelhanças param por aí. Enquanto a Gripe Aviária é realmente uma doença muito grave, a Gripe Suína tem a mesma gravidade da gripe comum ou gripe sazonal.

Na tabela abaixo algumas das diferenças entre gripe aviária e gripe suína (ou H1N1):

Gripe Aviária	Gripe H1N1
Causada por uma mutação no subtipo H5N1 que infecta as aves, conhecida como HPAI-H5N1, que posteriormente sofreu nova mutação que permitiu a transmissão da ave para o homem.	Causada por uma cepa nova do H1N1, que surgiu da recombinação genética entre o H1N1 (que causa gripe no homem há vários anos) e o vírus da Influenza A que causa gripe em suínos.
Não é capaz de se transmitir de homem para homem. A única forma do homem se contaminar é tendo contato com uma ave VIVA infectada.	É capaz de se transmitir de homem para homem e portanto não depende dos porcos para sua transmissão.
Seus sintomas em humanos são muito graves, levando à morte na maioria dos casos.	Seus sintomas em humanos são tão graves quanto os de uma gripe comum.
Por não ser capaz de se transmitir de homem para homem, está contida na Ásia.	Pela sua capacidade de se transmitir de homem para homem, espalhou-se muito rápido pelo mundo inteiro.

3) Sobre a atual pandemia

A - Essa epidemia de gripe pegou todo mundo de surpresa? Não era possível prever sua ocorrência?

Não, a atual pandemia não foi nenhuma surpresa. E sim, sua ocorrência já era prevista.

Na verdade os pesquisadores já perceberam há muito tempo que as pandemias de gripe obedecem a um padrão cíclico, de aproximadamente 4 a 5 décadas entre elas. Esse é o tempo necessário para que as mutações no vírus Influenza gerem um subtipo novo, contra o qual não tenhamos ainda imunidade, e por isso ele se espalhe rapidamente. Uma epidemia de gripe como a que vivemos atualmente já era esperada desde a década de 90. ⁵
A discussão sempre revolveu em torno de qual subtipo (ou subtipos) seria o responsável pela mutação que geraria um sorotipo ou novo subtipo causador da epidemia. As apostas estavam recaindo sobre o subtipo H1N5, causador da gripe aviária. Se este subtipo sofrer uma mutação que o torne capaz de se transmitir de homem para homem (ao invés apenas da transmissão da ave contaminada para o homem, como ocorre hoje), então estaremos diante de uma epidemia terrível e altamente letal, pois trata-se de um vírus que causa uma doença realmente grave quando infecta o homem.

Alguns pesquisadores acham que estamos muito perto disso ocorrer. ⁶ Outros, menos alarmistas (e que são maioria), argumentam que essa não é uma mutação simples e pode inclusive nunca vir a ocorrer. ⁵

B - Se já se sabia que haveria uma epidemia, por que nada foi feito para evitá-la?

Porque ainda não somos capazes de evitar as mutações do vírus Influenza (nem estamos remotamente próximos disso). Simplesmente não há como impedirmos que surja um novo vírus nem que tenhamos pouca ou nenhuma imunidade contra ele. Muito se discute, no entanto, sobre a gravidade de uma nova epidemia quando comparada às anteriores.

Em relação ao número de pessoas afetadas, é difícil prever o resultado. Se por um lado o maior acesso da população aos serviços de saúde, a evolução dos meios de comunicação e das ferramentas de vigilância epidemiológica permitem detectar com maior precocidade o surgimento de um surto de uma determinada doença, ajudando a contê-lo, por outro a maior mobilidade das pessoas no mundo globalizado ajuda a espalhá-lo. Além disso, uma vez estabelecida a pandemia, é muito difícil contabilizar o número total de casos, principalmente quando a maioria é de casos não complicados, o que dificulta o dimensionamento do número total de pessoas afetadas.

Já em relação à gravidade da gripe nas próximas epidemias, também há algumas divergências na literatura. Alguns autores já fizeram projeções catastróficas para uma próxima pandemia de gripe, com previsão de morte de mais de 100 milhões de pessoas, principalmente nos países em desenvolvimento. ⁵ A maior parte dos autores, contudo, é partidária da teoria de que nada indica que as mutações façam o vírus se tornar cada vez mais letal. Pelo contrário, o que se observou nas epidemias de gripe em comparação com o século passado foi uma diminuição do número de mortes ao longo do tempo. ⁶ O vírus H1N1, que causou 40 milhões de mortes na pandemia de 1918, provavelmente não era mais agressivo (capaz de gerar casos graves ou óbito) do que o vírus H1N1 que está causando a pandemia atual. No entanto, nos primeiros 10 anos da pandemia atual (de 2009 a 2018), um estudo estimou em 4,6 milhões de mortes por gripe em todo o mundo nesse período. Multiplicando-se por 4 (considerando que a pandemia pode durar 4 décadas, como durou a outra) chegar-se-ia a pouco mais de 18 milhões de mortes, uma diferença expressiva para menos, mesmo considerando que a população do planeta mais que triplicou entre as duas pandemias. Essa diferença se deve principalmente à melhoria geral das condições de vida da população, ao maior acesso aos serviços de saúde, ao advento dos antibióticos para tratamento das infecções bacterianas secundárias à gripe e aos avanços da medicina no suporte básico e avançado da vida. ⁶

Isso não significa, contudo, que seja impossível o surgimento de um vírus da gripe com alta letalidade. Apenas que é improvável à luz dos conhecimentos atuais. ⁵

Há vários anos, e principalmente por conta da ameaça da gripe aviária, que surgiu em 2003, a Organização Mundial de Saúde vem fazendo, na medida do possível, um ótimo trabalho de preparação para epidemias de gripe, criando diretrizes e protocolos de ação passo-a-passo para os governos implementarem antes, durante e depois das epidemias. Durante a atual pandemia pôde-se notar claramente as consequências desse trabalho na coordenação mundial dos dados sobre a doença e nas recomendações claras sobre comportamento e contágio.

C - Se a Gripe H1N1 não é tão grave assim, porque toda hora vejo na mídia gente morrendo dessa gripe?

Essa é uma excelente pergunta. Não é que a gripe H1N1 não possa ser grave. Ela é aparentemente tão grave quanto as gripes causadas pelos demais vírus que causam gripe. É que a gripe em si é mais grave do que o público leigo tinha conhecimento.

Nos Estados Unidos morrem entre 30.000 e 50.000 pessoas por causa de gripe todos os anos.⁷ E não estamos falando da nova gripe H1N1 nem de epidemias. Estamos falando da gripe comum. Todo ano morrem 50.000 americanos por complicações da gripe comum. O número de casos graves de gripe que necessitam de internação nos Estados Unidos é de cerca de 226.000 por ano.

No Brasil, não há dados oficiais confiáveis, mas o número de mortes por gripe comum deve girar em torno de 25.000 por ano.

A taxa de letalidade (proporção entre os casos que evoluem para óbito em relação ao total de casos da doença) da gripe comum gira entre 0,5 e 1%. Isso significa que de cada 200 pessoas que pegam gripe, uma morre. Não há nenhum indício até o momento de que a taxa de letalidade da gripe H1N1 seja maior do que isso. Mas é claro que se um número muito maior de pessoas fica gripada (como está acontecendo nessa pandemia), naturalmente um número maior de pessoas virá a morrer de gripe.

D - Então é tudo um exagero, um circo criado pela mídia ?

Não, não é bem assim. Há motivos para a atenção que a mídia tem dispensado à pandemia de gripe; e o principal deles é justamente tratar-se de uma pandemia. Um número muito maior de pessoas teve gripe na última década em comparação às décadas anteriores (estima-se que entre 4 e 6% da população das regiões afetadas pela pandemia terão gripe).⁷ E como a proporção entre o número de casos graves ou mortes em relação ao número total de casos não mudou, mais gente morreu de gripe na última década do que nas décadas anteriores (0,5% de "10 x" é um número maior que 0,5% de "x").

A nova gripe tem a mesma gravidade da gripe comum ou sazonal, mas tem uma capacidade de se espalhar muito maior, ou seja, muito mais pessoas ficam doentes. Isso ocorre justamente pela ausência de imunidade contra o novo sorotipo.

A taxa de transmissão (R) da gripe representa a quantidade de novos casos que surgem a partir de uma pessoa com gripe. Para que a transmissão seja sustentada e a epidemia progrida, R deve ser maior que 1, do contrário a doença se extingue. Para a gripe comum ou sazonal, a taxa de transmissão é de cerca de 1,3 (cada pessoa com gripe transmite a infecção para outras 1,3 pessoas, ou para cada 3 casos de gripe comum surgem 4 novos casos). Dados preliminares têm demonstrado que a nova gripe tem uma taxa de transmissão acima de 2,5, ou seja, mais que o dobro da gripe comum.⁸

O papel da mídia tem sido muito importante para a conscientização coletiva de que há uma epidemia de gripe, incentivando assim que as pessoas tomem medidas fundamentais em evitar o contágio (como afastar do trabalho aqueles que estiverem com quadro gripal, lavar as mãos constantemente, cobrir boca e nariz ao espirrar e tossir, evitar aglomerações em ambientes fechados, etc). Isso certamente contribuiu para que a epidemia não afetasse ainda mais pessoas.⁹

Mas se por um lado o espaço que a mídia reserva para a epidemia parece ser adequado, por outro o enfoque, o conteúdo das matérias veiculadas deixa muito a desejar. A velha discussão sobre o desserviço que a imprensa presta à população ao privilegiar o sensacionalismo em detrimento da informação precisa e completa também é válido para esse tema. A maioria das notícias destaca as mortes pela nova gripe, sem contextualizar, por exemplo, comparando com o número de mortes anuais por gripe comum ou sazonal. Isso gera uma falsa impressão na população de que estamos diante de uma doença de extrema gravidade. Por conta desse conceito, os pacientes muitas vezes chegam às lágrimas no consultório quando lhes é informado que estão com gripe e que provavelmente trata-se de Gripe H1N1.

E - É verdade que a pandemia de gripe suína / gripe A foi resultado de uma falha de um laboratório americano, que espalhou o vírus de volta no mundo?

Não é bem assim, mas a história do vazamento do vírus do laboratório é verídica sim.

O vírus H1N1 já existia há muitos séculos tendo as aves selvagens como hospedeiras. Foi introduzido no homem provavelmente em 1918, quando causou a pior pandemia de gripe da história mundial, matando cerca de 40 milhões de pessoas.

Quase que simultaneamente, o vírus também contaminou os porcos (possivelmente passou das aves para o homem e do homem para os porcos). A partir de 1918, o H1N1 continuou circulando entre aves, porcos e humanos, com as cepas se diferenciando em cada uma das espécies hospedeiras (a transmissão entre hospedeiros de espécies diferentes - homem, ave e porco - não é contínua e sim pontual com décadas de intervalo entre elas).

Até que em 1957 o H1N1 desaparece por completo do homem. A gripe sazonal no homem passa a ter como subtipo predominante o H2N2 e, posteriormente, o H3N2. O H1N1 continuou circulando apenas em porcos e aves.

Esporadicamente surgiam relatos de casos de seres humanos contaminados pelo vírus H1N1 que tinham contato direto com porcos contaminados, mas esses casos não apresentavam retransmissão do vírus de homem para homem.

Em 1976, misteriosamente surge um surto de gripe pelo vírus H1N1 em humanos em uma base militar nos Estados Unidos (Fort Dix). Esses militares não tiveram contato direto com porcos. A análise do vírus causador mostrou uma semelhança tão grande com cepas que estavam em circulação em 1950 que a falta de mutação só poderia ser explicada por uma reintrodução de uma cepa preservada em laboratório. Possivelmente, tratou-se de algum experimento militar não divulgado.¹⁰

Felizmente, o vírus tinha uma infectividade (capacidade de transmissão entre pessoas) muito baixa (talvez tenha sido uma tentativa de vacina com vírus atenuado) e o surto foi prontamente contido.

No ano seguinte, entretanto, surge uma epidemia de H1N1 em humanos com foco inicial na União Soviética e China. Novamente, a análise do vírus causador mostrou se tratar de uma cepa preservada em laboratório, a mesma do surto nos Estados Unidos.

Desde então o H1N1 voltou a circular entre humanos e a causar gripe sazonal, embora em menor proporção que o H3N2.

O sorotipo que está causando a pandemia atual foi resultado de uma série de recombinações de materiais genéticos, que ocorreram em pelo menos 3 fases distintas. Em um momento inicial houve uma recombinação de material genético entre o H1N1 que voltou a circular entre os homens e o H1N1 suíno. Depois, entre o H1N1 suíno e o aviário. E por último uma recombinação entre sorotipos diferentes de H1N1 suíno. Esse, por sua vez, reinfectou o homem e ganhou transmissibilidade homem-homem.

Isto significa que: diretamente não, a pandemia atual não é consequência de um vazamento de laboratório. Mas indiretamente sim, o vírus H1N1 reintroduzido em humanos no final da década de 70 por um erro de laboratório ou experimento militar entrou no caldeirão de mutações genéticas que gerou o sorotipo causador da pandemia atual.

Modificado de Zimmer et al. NEJM 2009 361:275

4) Os grupos de risco

A- Adultos jovens X Idosos

Recentemente muito tem se discutido sobre um "estranho" surgimento desproporcional de casos graves (e mortes) em adultos jovens em comparação com idosos (>65 anos) na atual epidemia, diferente do observado na gripe sazonal, que costuma ser bem mais grave em idosos que em jovens.

Na realidade, essa diferença para a gripe sazonal existe sim, mas não é nenhuma novidade nem é uma singularidade desta pandemia. Desde 1998 já se percebeu (e vem se estudando) o fato de que em todas as pandemias de gripe do século XX ocorreu uma mudança no padrão de mortalidade por faixa etária, com maior acometimento proporcional de adultos jovens. ¹⁴ Este fato está apenas se repetindo nessa pandemia.

No caso da gripe sazonal, a taxa de mortalidade chega a ser 8 vezes mais alta entre maiores de 65 anos do que na população em geral (98,3 e 15 por 100.000 pessoas, respectivamente). ⁴ Acredita-se inclusive que a mortalidade por gripe vem aumentando nos Estados Unidos devido ao envelhecimento da população.

Já nas pandemias de gripe, como as que ocorreram em 1918, 1956 e 1968, essa taxa de mortalidade se inverte e passa a ser até duas vezes maior em jovens do que em idosos. O mesmo tem se observado nessa pandemia. ¹⁵

No caso da pandemia atual, a causa para essa diferença está em uma provável imunidade parcial de pessoas que tiveram contato com cepas do vírus H1N1 circulantes antes de 1957, ou seja, pessoas com mais de 62 anos de idade. De 1957 a 1973 o vírus não circulou entre humanos, e quando voltou a circular foi de forma limitada, com sorotipos novos. A defesa humoral criada contra as cepas do final da década de 50 possivelmente conferem algum grau de imunidade, que não foi adquirida pelos que nasceram depois dessa época. Evidências sobre antigenicidade de pandemias passadas dão suporte a essa teoria.

A teoria de que a resposta inflamatória sistêmica do jovem seria mais exacerbada que a do idoso é advogada pelo presidente da Sociedade Argentina de Infectologia, Dr. Paul Bomhevi, mas está fracamente fundamentada e é pouco citada na literatura sobre o tema. O CDC tem sido bastante reticente em comentar essa possibilidade, principalmente por não ter sido possível evidenciar até o momento uma diferença entre a resposta inflamatória sistêmica gerada pela gripe sazonal e pela gripe da atual pandemia.

Mesmo assim, na atual pandemia de gripe os indivíduos com mais de 65 anos ainda são considerados um grupo de risco para complicações por gripe. Isso porque apesar da mortalidade ser maior em jovens (pelo maior número de casos nessa faixa etária), a letalidade continua mais alta em idosos (número de óbitos por gripe dividido pelo número total de casos de gripe nessa faixa etária).

Enquanto no Brasil o Ministério da Saúde considera o grupo dos idosos como pacientes acima de 60 anos, a OMS o define como pacientes acima de 65 anos.

B - Gestantes

Também não é novidade o fato de gestantes apresentarem mais quadros graves e mortes por gripe que o restante da população. Isso sempre ocorreu, tanto em epidemias de gripe quanto na gripe comum ou sazonal.¹¹ A gestante tem um risco 5 vezes maior de apresentar uma complicação da gripe ou evoluir para óbito do que a população em geral (sendo que o risco aumenta a medida em que se aproxima o final da gestação). 17 Na epidemia de 1957, cerca de 30% dos casos graves de gripe e das mortes em mulheres ocorriam em gestantes. Segundo os dados do Ministério da Saúde ao final de agosto de 2009, essa mesma proporção está sendo encontrada no Brasil na atual epidemia, 1 estando portanto dentro do esperado.

A maior gravidade da gripe na gestante é justificada pelas alterações fisiológicas respiratórias e cardiocirculatórias que se observam na gravidez (em especial a restrição respiratória pelo aumento do volume e da pressão intra-abdominal). Além disso, um prejuízo da imunidade celular também contribui para a maior susceptibilidade a complicações.¹²

C - Crianças

Embora vários dados indiquem que a quantidade de crianças infectadas por gripe (seja em epidemias ou pela gripe sazonal) é expressiva, a mortalidade em crianças é bem menor que na população em geral (em torno de 0,4 por 100.000 habitantes contra 15 por 100.000 habitantes, respectivamente). ⁴ Isso sugere que a letalidade da gripe (número de óbitos em relação ao número de casos da doença) seja realmente menor no grupo pediátrico. Os casos graves e óbitos concentram-se na faixa etária menor de 6 meses, caindo de forma significativa entre 6 meses e 5 anos.

É muito difícil prever em qual criança a gripe pode tornar-se grave. A maioria das hospitalizações e mortes por gripe na faixa pediátrica ocorrem em crianças sem comorbidades. ¹³

No Brasil, considera-se como grupo de risco as crianças menores de 2 anos, ao passo que a OMS estende a faixa etária para menores de 5 anos.

D - Pacientes com comorbidades

Quase toda doença crônica sistêmica pode ter sua condição agravada pela gripe. Duas das principais destas são a asma e as doenças cardiovasculares.

A síndrome gripal desencadeia a reação inflamatória brônquica reversível que gera o broncoespasmo no paciente asmático na imensa maioria das vezes. São pacientes que necessitam especial atenção e revisão em 24 a 48 horas após a consulta inicial, quando não hospitalização.

Já as complicações cardiovasculares (hipertensão, insuficiência coronariana ou insuficiência cardíaca) são a segunda causa mais comum de morte associada à gripe, perdendo apenas para a pneumonia pós-gripe (bacteriana ou viral).

Outras comorbidades que tendem a se agravar com a gripe são a diabetes, a insuficiência renal e a insuficiência hepática.

5) Diagnóstico e Classificação Clínica da Gripe

A - Gripe Não-Complicada:

O diagnóstico da "gripe não complicada" é clínico e depende dos seguintes sintomas:

FEBRE (Temperatura > que 38 graus) MAIS pelo menos um dos seguintes sintomas:
☑ Tosse
☑ Dor de cabeça
☑ Dor de garganta
☑ Nariz entupido
☑ Secreção nasal
☑ Dores no corpo (mialgia)
☑ Astenia (Cansaço)

A presença de febre é muito valorizada e tem sido um divisor de águas para o diagnóstico. Embora cada caso deva ser avaliado individualmente, na vigência de uma pandemia é fundamental o estabelecimento de critérios diagnósticos bem definidos, pois o primeiro passo para qualquer conduta é a identificação do caso de gripe. Por isso qualquer paciente que tenha febre aferida acima de 38 graus e um ou mais dos sintomas listados acima deve ser considerado um paciente com síndrome gripal, desde que nenhum outro diagnóstico possa ser feito com base no exame físico.

A febre na síndrome gripal costuma ser intermitente, de início súbitos e muitas vezes com defervescência em crise (calafrios). Para o diagnóstico, o paciente não precisa necessariamente estar com febre no momento da consulta. Se o paciente mediu a temperatura em casa, na noite anterior por exemplo, e refere ter tido temperatura axilar maior que 38 graus, isso deve ser considerado.

O problema é que muitas vezes o paciente não mede a temperatura, considerando ter tido febre por ter sentido o corpo muito quente. Nestes casos de sintomas gripais porém sem confirmação de febre, nem no momento da consulta nem anteriormente, não há como definir a síndrome gripal, tratando-se de um caso suspeito. Sendo assim, o paciente deve ser devidamente medicado com sintomáticos, afastado do trabalho ou da escola por no máximo dois dias e orientado a medir em casa a temperatura, retornando em 1 ou 2 dias para reavaliação (ou antes, caso piore). Caso não saiba usar um termômetro, o paciente deve ser orientado a respeito. Um termômetro digital simples custa em média R$ 20,00 nas farmácias. Se mesmo assim o paciente não puder comprar ou não souber medir a temperatura, deve ser orientado a retornar ao serviço de saúde quando achar que está com febre para confirmação.

O exame físico também deve ser valorizado. Um quadro de odinofagia acompanhado de febre em que se observa hiperemia e exsudato purulento nas amigadas, por exemplo, não deve ser considerado um caso de gripe mas sim uma amigdalite e tratado como tal.

Sintomas gripais leves sem febre raramente são causados pelo vírus Influenza, configurando um quadro de resfriado comum.

É possível ainda que um quadro de astenia e febre, por exemplo, sejam os pródromos de alguma outra doença que ainda vá se manifestar (por exemplo: doença exantemática, síndrome de mononucleose, dengue, etc). Por isso é importante a orientação de retorno caso surja um novo sintoma.

B - Gripe Grave (SRAG - Síndrome Respiratória Aguda Grave):

É aquela que apresenta síndrome gripal associada à dispneia. Entende-se por dispneia uma dificuldade respiratória em repouso ou desencadeada por esforço físico que seja incompatível com o seu surgimento.

Apesar de parecer um conceito simples, aqui cabe um comentário. A dispneia refere-se a uma dificuldade respiratória por conta de um acometimento direto ou indireto das vias aéreas inferiores (pulmões). No entanto, a quase totalidade dos pacientes com gripe apresentam obstrução nasal. Se você perguntar a um paciente com gripe ou resfriado se ele tem dificuldade para respirar, a resposta será afirmativa na maioria dos casos, pois a obstrução nasal por si só representa uma dificuldade respiratória. Muitas vezes por conta da obstrução nasal o paciente refere até mesmo "falta de ar", sem realmente apresentar dispneia. Por último, o cansaço (astenia) que acompanha a síndrome gripal também por vezes é interpretado como "falta de ar". Evidentemente, o paciente não é obrigado a compreender o conceito de dispneia. Cabe ao médico durante a anamnese estabelecer a diferença. Persistindo a dúvida, é mais prudente considerar o caso como grave (SRAG). Alguns sinais ao exame físico podem ajudar, tais como:

👉 Frequência respiratória acima de 25 irpm.
👉 Sinais de esforço respiratório como batimento de asa de nariz, tiragem intercostal.

Além da dispneia, são sinais de gravidade a desidratação e a hipotensão arterial.
Os pacientes que apresentem estes sinais ou sintomas devem ser internados para monitoramento. É mandatória também a realização de hemograma, coleta de sangue para diagnóstico laboratorial da gripe e radiografia de tórax.

C - Gripe Complicada:
Considera-se gripe complicada quando o paciente apresenta um ou mais dos seguintes sinais ou sintomas:
👉 Expectoração com hemoptoicos ou francamente purulenta.
👉 Sinais radiológicos de pneumonia.
👉 Febre sustentada por mais de 3 dias apesar de medicação.
👉 Descompensação ou agravamento de paciente asmático.
👉 Descompensação ou agravamento de paciente hipertenso.
👉 Descompensação ou agravamento de diabetes.
👉 Descompensação ou agravamento de insuficiência cardíaca.
👉 Desidratação moderada a grave ou que tenha complicações secundárias.
👉 Alterações neurológicas agudas (estado de consciência alterado, convulsão, confusão mental, deficit neurológico focal).
👉 Insuficiência renal aguda
👉 Choque séptico.
👉 Agravamento de qualquer comorbidade crônica, tais como doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência hepática, insuficiência renal ou outras.

Nesses casos o paciente também deve ser internado.

D - Olha que absurdo: Estava com sintomas de gripe, fui ao médico e ele só fez me dar uma receita de Paracetamol e me mandou para casa! Nem fez um exame de sangue para saber se estava com Gripe H1N1 ou não!

Em linhas gerais, a conduta do médico está correta. Faltou apenas explicar ao paciente porque não foi pedido um exame de sangue, para que ele não saia do consultório médico tão revoltado, achando que foi mal atendido.

Em primeiro lugar, é preciso entender um pouco sobre os testes diagnósticos para gripe H1N1. Existem testes rápidos capazes de diagnosticar se uma pessoa está com gripe H1N1 em poucas horas. Esses testes estão disponíveis no Brasil e até mesmo pelo SUS, mas apenas para pacientes hospitalizados. O Ministério da Saúde só recomenda a realização de teste diagnóstico em casos de internação. Sendo assim, os planos de saúde não são obrigados a cobrir esses testes diagnósticos para pacientes que procuram o consultório. O teste rápido de sangue é difícil de encontrar nos laboratórios de análises clínicas privados e também não é mesmo a melhor opção. O melhor é o teste rápido com a secreção nasal, que se encontra nos maiores laboratórios. Como o convênio não cobre, o paciente tem que gastar entre 300 e 400 reais se quiser fazê-lo. Isso explica porque os médicos não pedem o teste confirmatório com frequência.

A orientação do Ministério da Saúde também não é de todo descabida. Estamos vivendo uma epidemia de gripe pelo subtipo H1N1, com transmissão sustentada do vírus no Brasil. Se o paciente está com sintomas gripais e quer saber se está com gripe H1N1, a resposta correta é "muito provavelmente sim", uma vez que mais de 70% dos quadros de gripe no momento são gripe H1N1. Depois que o paciente se recompor do susto, é hora de explicá-lo que estar com gripe H1N1 não significa estar com uma doença grave. Que a Gripe A, ou Gripe H1N1, tem a mesma gravidade da gripe comum. Enfim, desfazer a falsa impressão que a mídia ajudou a espalhar.

Em segundo lugar, porque saber se a pessoa está ou não com a gripe H1N1 não vai mudar a conduta. Seja gripe H1N1 ou gripe comum, o que vai ditar se há necessidade de tratamento com antiviral ou se há necessidade de outra medida (como hospitalização) é o quadro clínico do paciente e não o resultado do exame. Se o paciente estiver, por exemplo, com gripe e falta de ar, independente de ser ou não gripe H1N1, ele será tratado com antiviral e pode vir a ser internado. O diagnóstico laboratorial só é importante do ponto de vista de saúde pública, para traçar um perfil da epidemia, não para o paciente individualmente.

O exame de sangue para diagnóstico laboratorial de gripe deve ser pedido pelo médico em duas situações:

1) Nos casos de gripe complicada, que o Ministério da Saúde chama de Síndrome Respiratória Aguda Grave (SRAG), que é a gripe com sinais de comprometimento das vias aéreas inferiores (caracterizado clinicamente pela dispneia).

2) Nos casos de surto, caracterizado por 3 ou mais casos de síndrome gripal em ambientes relativamente fechados ou restritos, como escolas, asilos, unidades prisionais, quartéis, etc. O dia do início dos sintomas de cada caso não podem estar separados por mais que 5 dias entre eles.

Como já mencionamos, em ambos os casos a confirmação laboratorial tem importância epidemiológica e não interfere no tratamento de cada paciente.

Nos casos de surto confirmados laboratorialmente está recomendado o cancelamento das atividades naquele ambiente (se for uma escola por exemplo, suspender as aulas daquela turma) por 7 dias, para evitar que o surto se espalhe.

6) Tratamento da gripe

A - Tratamento de suporte (ou sintomático)

A.1. - Paracetamol X Anti-Inflamatórios Não Esteroidais (AINE)
O Paracetamol (acetaminofen, Tylenol®) é um dos medicamentos mais prescritos em caso de gripe ou resfriado. Trata-se de uma droga eficaz em sua ação antipirética e analgésica, porém sem nenhuma ação anti-inflamatória. Sua meia vida também é curta (4 a 6 horas). Devido a essas características da droga, muitos pacientes com gripe reclamam que o paracetamol não alivia ou tem efeito muito pequeno no mal estar generalizado e cansaço que a gripe causa. Outra reclamação comum é que a febre volta em 4 ou 6 horas, assim que acaba o efeito da droga.

Na realidade, uma droga com ação anti-inflamatória seria muito mais indicada nos casos de gripe, pois boa parte dos sintomas devem-se não à ação direta do vírus, mas à reação inflamatória sistêmica desencadeada pela infecção. Medicações com uma meia-vida mais longa (efeito mais duradouro) também seriam mais apropriadas. Existem, entretanto, dois obstáculos para utilizações de drogas com essas características.

O primeiro é a semelhança no quadro clínico entre Gripe e Dengue. Os pacientes com dengue apresentam uma diminuição no número de plaquetas, com propensão a problemas de sangramento. Como os anti-inflamatórios não esteroidais (aspirina, naproxeno, nimesulida, piroxicam, etc) têm também ação de anti-agregante plaquetário, estes devem ser evitados em casos de Dengue para não aumentar os riscos de sangramento. O mesmo não ocorre na Gripe, não havendo essa contraindicação. O problema é que muitas vezes não temos como diferenciar pelo quadro clínico a Dengue da Gripe e terminamos por não usar o anti-inflamatório por via das dúvidas.

Quando não estamos em época de Dengue (verão), mas sim em época de epidemia de gripe (inverno), é razoavelmente seguro considerar a gripe como causa da síndrome gripal.

O segundo obstáculo é a Síndrome de Reye, uma doença muito rara que ocorre em crianças e adolescentes, caracterizada por alterações neurológicas e degeneração hepática, que pode surgir após infecções pelo vírus Influenza e pelo vírus da Varicela. O surgimento dessa síndrome está associado ao uso de aspirina durante o quadro de gripe ou varicela (o que parece aumentar consideravelmente a chance de sua ocorrência). Desde que o uso de aspirina foi contra-indicado em crianças e adolescentes, a Síndrome de Reye praticamente desapareceu, tornando-se ainda mais rara do que já era. ¹⁶

Até hoje, apenas os salicilatos (cuja droga representante é a aspirina ou ácido acetil-salicílico) estão comprovadamente implicados na ocorrência da Síndrome de Reye. Mas muitos pediatras alegam que, como se trata de uma doença rara, fica difícil comprovar nexo causal com muitas substâncias. Sendo assim, por uma questão de precaução (talvez exagerada), evita-se o uso de qualquer anti-inflamatório não esteroidal em crianças e adolescentes na vigência de síndrome gripal ou doença exantemática. A aspirina, por sua vez, é evitada de forma geral em crianças e adolescentes.

Para os adultos, contudo, os anti-inflamatórios são de grande valia e podem ser usados em síndromes gripais (embora digam alguns mais alarmistas que existem relatos de caso no mundo da Síndrome de Reye em adultos). Alguns estudos já comprovaram que o anti-inflamatório tem boa ação contra os sintomas de cansaço, tosse, dores no corpo e dor de cabeça, embora influa pouco na obstrução nasal e rinorreia. ²¹

O Ibuprofeno, um analgésico e antipirético que tem fraca ação anti-inflamatória (porém mais que o paracetamol, que não tem nenhuma) seria uma opção segura para adultos e crianças, podendo ser intercalado com o paracetamol.

Alguns estudos advogam o benefício do uso combinado/alternado de paracetamol e ibuprofeno, mas esta prática vem perdendo força. ¹⁷ Na verdade, algumas sociedades de pediatria, como a francesa e a italiana, contraindicam o uso de ibuprofeno como antipirético (para baixar a febre) em crianças, em especial em menores de 6 meses. ¹⁸, ¹⁹ Sobraria apenas o paracetamol para esse fim.

Apesar de muitos médicos utilizarem a dosagem de 1 grama de paracetamol até 4 vezes ao dia (4 gramas/dia), a dosagem considerada segura para evitar intoxicação pelo acetaminofen (Paracetamol) é de até 2 gramas/dia (500 mg de 6/6 horas). ²⁰

A.2. - Descongestionantes Nasais
Podem ser usados nos quadros gripais por 5 a 7 dias para aliviar a obstrução nasal.

Existem apresentações tópicas e orais, porém as apresentações orais estão em sua totalidade associadas a anti-histamínicos (Claritin D, Allegra D, etc). Como não há benefício do uso de anti-histamínicos na síndrome gripal (podendo inclusive aumentar a sonolência e dificultar a avaliação do paciente) o autor desse guia recomenda a utilização tópica (nasal) de um vasoconstritor duas a três vezes ao dia. O tempo de utilização não deve ultrapassar 10 dias, para evitar que o paciente torne-se dependente do vasoconstritor ou desenvolva uma rinite medicamentosa.

A utilização de vasoconstritores por até 10 dias é segura mesmo em pacientes hipertensos, desde que estejam devidamente controlados com a medicação. ²²

A.3. - Aumentar a ingesta hídrica (beber bastante líquido)
A síndrome gripal envolve uma síndrome febril e com ela o paciente aumenta suas perdas insensíveis de água. Além disso, a recomendação é importante porque a tendência do paciente gripado é comer e beber menos, uma vez que não tem apetite (hiporexia). Além disso, a hidratação generosa é o melhor mucolítico que existe, reduzindo a viscosidade do muco produzido em excesso e com isso diminuindo o acúmulo de secreção espessa e as chances de complicações bacterianas secundárias.

Há cinco anos atrás, um artigo publicado por pesquisadores australianos refutou a recomendação de se aumentar a ingesta hídrica em pacientes com gripe e resfriado, alegando não haver trabalhos científicos que comprovem o benefício dessa conduta e ainda que ela poderia ser prejudicial pelo risco de hiponatremia. Esse artigo foi prontamente rechaçado pela comunidade científica e reprovado pela repercussão que causou na imprensa leiga. Apesar de ser verdade o fato de não haver estudos científicos comprovando o benefício, a recomendação é quase uma questão de bom senso, considerando as bases fisiológicas acima apresentadas. ²³

A.4. - Nebulização com Ar Umidificado (com ou sem Beta-Agonistas e outras drogas)
A princípio a nebulização poderia servir como mucolítico e expectorante, facilitando a mobilização de secreções e com isso evitando infecções bacterianas secundárias. A frequência com que as nebulizações deveriam ser feitas para se obter tal resultado, contudo, nunca foi bem estabelecida. Recentemente, uma revisão sistemática da base de dados Cochrane concluiu em não recomendar a nebulização (seja com soro fisiológico ou água destilada) para gripes e resfriados, por não haver evidências de seu benefício. ²⁴

Gripe e resfriado são infecções das vias aéreas superiores. Em pacientes não-asmáticos não há benefício no uso de Beta-Agonistas (broncodilatadores) na nebulização, a não ser que se trate de um caso complicado com pneumonia viral ou bacteriana, que deve ser avaliado individualmente. Em pacientes asmáticos, é muito comum o desencadeamento de crises durante a gripe ou resfriado (principalmente na gripe) sendo recomendado ou uso de Beta-Agonistas inalatórios ou por nebulização.

A.5. - Repouso
A febre da síndrome gripal costuma declinar após 2 a 3 dias, desaparecendo em geral antes do sétimo dia após seu início. Os pacientes gripados transmitem a doença desde o início dos sintomas até aproximadamente o quinto dia (em crianças esse período de transmissão costuma se prolongar até o sétimo dia, às vezes mais). Portanto tanto sob o aspecto individual (recuperação do paciente) como de saúde pública (conter a epidemia), é racional o afastamento do paciente de locais de aglomeração (incluindo trabalho e escola). Para crianças o afastamento pode ser de 7 dias. Para adultos, o Ministério da Saúde recomenda um afastamento por um dia além do término da febre, o que em geral corresponde a 3 a 5 dias. ²⁵

O afastamento do trabalho mostrou-se uma medida eficaz na contenção de epidemias de gripe.

Observação: O paciente simulador
Em momentos de epidemia com grande destaque na mídia, sempre surge um pequeno grupo de pessoas de má índole que tentam tirar proveito da situação em benefício próprio. Em tese, não é difícil simular um caso de gripe para obter um atestado de dispensa do trabalho. Basta procurar um serviço de saúde referindo sintomas gripais e ter tido febre alta (aferida com termômetro) na noite anterior. Estes pacientes em geral respondem positivamente a todos os questionamentos do médico quanto aos sintomas (estão com dor de cabeça, dor de garganta, tosse, dor no corpo, tudo...), fazem questão de tossir e mostrarem-se cansados e com dor, mas no momento do exame físico não é possível constatar nenhuma alteração.

Grosso modo, não vale a pena perder tempo tentando flagrar esses casos. Os médicos têm literalmente mais o que fazer do que se preocupar com isso. Além disso, parte-se sempre do princípio de que a pessoa que procura auxílio médico é idônea e necessita de ajuda, não de desconfiança. Caso haja uma forte suspeita de simulação (em geral é possível constatar pelo menos a secreção nasal e uma hiperemia de mucosa de orofaringe, mesmo que leve) pode-se tratar da mesma forma que um caso suspeito, medicando e orientando o paciente a retornar no dia seguinte ou quando apresentar febre.

B - Tratamento Específico (Anti-retroviral)

Existem duas classes de medicações antivirais para o tratamento da gripe, cada uma com duas drogas principais:

Inibidores da Neuraminidase: Oseltamivir (Tamiflu®, comercializado no Brasil pela Roche) e Zanamivir (Relenza®, comercializado pela Glaxo Smith Kline - GSK).

Inibidores de Canais de Íon M2: Amantadina (Mantidan®, comercializado no Brasil pela Eurofarma) e Rimantadina (Não comercializado no Brasil).

Todas as medicações atuam na cápsula viral.

Segundo a Organização Mundial da Saúde, tanto o vírus da gripe sazonal ou comum (Influenza A e B) quanto o subtipo do Influenza A H1N1 já são em grande parte resistentes aos inibidores de canais de íons M2 (amantadina e rimantadina). Ambos os grupos, felizmente, ainda são sensíveis a ambos os inibidores de neuraminidase (oseltamivir e zanamivir), embora haja relatos esporádicos de resistência.

B.1. - Oseltamivir

Essa é a droga do momento: o Tamiflu®, comercializado no Brasil pela Roche na dosagem de 75 mg o comprimido (se você está curioso quanto à posologia para adultos, é um comprimido duas vezes ao dia por 5 dias). Inicialmente, o Tamiflu só estava disponível na rede pública. Hoje em dia é possível comprá-lo em farmácias com receita médica. Uma caixa, que corresponde a um tratamento completo de 5 dias, custa cerca de R$ 250,00.

Segundo a revisão sistemática dos trabalhos já publicados a respeito, o Oseltamivir seria capaz de diminuir a duração da doença em cerca de 24 a 48 horas, com os pacientes sentindo-se aptos a retornar ao trabalho cerca de 36 horas mais rápido do que aqueles que não utilizaram a droga. ²⁶

Há também evidências quanto à capacidade do oseltamivir de diminuir o surgimento de complicações ou casos graves. Uma redução de 30% nas hospitalizações e de 50% no surgimento de pneumonia e otite média. ²⁷

Os efeitos adversos associados ao uso de oseltamivir são incomuns, com alguns pacientes relatando desconforto gastroinestinal. Na maioria dos trabalhos as reações adversas foram estatisticamente iguais às encontradas no grupo que tomou placebo.

Como se vê, não se trata de nenhum medicamento milagroso, mas pode ser uma ajuda importante em um arsenal terapêutico limitado de que dispomos para o tratamento da gripe.

B.2. - Zanamivir

O zanamivir tem o nome comercial de Relenza®, "comercializado" no Brasil pela Glaxo Smith Kline na dosagem de 5 mg/puff (se você está curioso quanto à posologia para adultos, são dois jatos - 10 mg - duas vezes por dia por 5 dias). Mais uma vez, "comercializado" é maneira de dizer, pois apesar de registrado na ANVISA desde 22/10/2007, o laboratório nunca manifestou interesse em vender o produto no Brasil.

Ao contrário do oseltamivir, que é oral, o zanamivir é de inalação oral. Segundo a revisão sistemática dos trabalhos já publicados a respeito, o zanamivir também seria capaz de diminuir a duração da doença em cerca de 24 horas, bem como diminuir o surgimento de complicações ou casos graves.

O Zanamivir não está liberado para uso em crianças menores de 5 anos ou mulheres grávidas.

Ambas as medicações são mais eficientes quando iniciadas até 48 horas após o início dos sintomas, mas podem ser tomadas mesmo após esse período, principalmente em pacientes do grupo de risco para complicações.

B.3. - Indicações para o uso do antiviral

Durante uma pandemia de gripe, usar oseltamivir ou zanamivir nos seguintes casos:

👉 Nos casos de gripe grave (SRAG), conforme já definido acima.

👉 Gripe complicada, conforme definido acima. Inclui pacientes com asma exacerbada pela gripe.

👉 Gripe em pacientes dos grupos de risco: menores de 5 anos, maiores de 65 anos, grávidas e com comorbidades crônicas.

Nos demais pacientes, mesmo sem gripe grave ou complicada, mesmo sem internação, já é permitido iniciar o tratamento com Tamiflu quando o médico considerar que o mesmo pode evitar o prolongamento do quadro ou uso indiscriminado de antibióticos. Esses são critérios bem subjetivos, mas como o benefício do Tamiflu já está comprovado mesmo em casos não graves, não complicados, ambulatoriais, cabe ao médico e ao paciente tomar a decisão de usá-lo.

E não, não se deve "esperar um pouquinho" antes da decisão. Isso porque o Tamiflu funciona melhor quando iniciado nos primeiros dias dos sintomas.

E nem o Ministério da Saúde nem os consensos internacionais exigem uma confirmação laboratorial para indicar o tratamento com Tamiflu, embora seja o ideal.

Isto significa que as indicações "clássicas", obrigatórias, por assim dizer, para o uso do Tamiflu permanecem as mesmas desde 2009 (que são as listadas acima). Contudo, a sua utilização vem sendo flexibilizada na última década para aquele caso de gripe visto no consultório, que não exige internação mas que causou grande prostração no paciente.

Na experiência do autor desse guia, no âmbito da medicina privada, se a suspeita de gripe é forte, procuro convencer o paciente a realizar o exame laboratorial de confirmação. Se o resultado vier positivo, prescrevo o Tamiflu. É o que me parece o razoável. Do contrário, tente explicar a um paciente que pagou 300 reais em um exame para confirmar se tinha gripe, recebeu o resultado positivo e então você decide tratar-lo exatamente como o trataria se não tivesse feito o exame (sem o anti-viral). Boa sorte...

B.4. - Por que não usar em todos os pacientes?

Essa é uma excelente pergunta. Em tese, todo caso de gripe, grave ou não, sendo o paciente de grupo de risco ou não, poderia se beneficiar do uso do antiviral. Os antivirais utilizados no tratamento da gripe são medicamentos que têm se mostrado seguros, não apresentando efeitos adversos graves e mesmo os leves (como desconforto gástrico) em uma porcentagem pequena dos usuários.

O primeiro ponto a se considerar é bastante óbvio: pode não ser gripe. A gripe é uma doença de sintomas inespecíficos e o antiviral não é exatamente uma medicação barata. Isso acaba tornando improvável o seu uso em casos não confirmados e não graves.

Em segundo lugar, o benefício, como vimos, não é exatamente milagroso. A medicação pode reduzir levemente o tempo de doença e a severidade dos sintomas e reduzir moderadamente os riscos de complicação e evolução para doença grave. Se considerarmos os pacientes hígidos e fora dos grupos de risco para complicações, teríamos que tratar cerca de 40 pacientes para evitarmos a evolução para gravidade em 1 caso.

Em terceiro lugar, há que se levar em conta o tempo de doença e a evolução dos sintomas. Se o paciente já tem mais de 10 dias de sintomas, por exemplo, e já está melhorando, o benefício do Tamiflu, mesmo com diagnóstico laboratorial de gripe, seria mínimo. Além disso, é preciso levar em conta que é um tratamento caro (cerca de 300 reais).

Já do ponto de vista de saúde pública (coletivo), o custo de usar o antiviral em um grande número de pacientes pode ser desastroso. O risco de surgimento de resistência à droga é muito grande, o que nos deixaria sem opções de tratamento para os casos graves. Por esse motivo, pesando a relação custo/benefício, não é recomendado no momento o uso dos antivirais em pacientes com quadro gripal que não estejam nos grupos de risco ou com doença complicada / grave.

C - O uso de antibióticos nas complicações bacterianas secundárias

É verdade que os antibióticos não têm nenhum efeito sobre as infecções virais. Mas por vezes o médico fica tão apegado ao diagnóstico de gripe, que se esquece das possíveis complicações bacterianas. A identificação precoce de uma infecção bacteriana secundária é fundamental para diminuir a morbidade da gripe. Alguns autores acreditam inclusive que se já houvesse antibióticos na epidemia de gripe de 1918 a mortalidade teria sido reduzida drasticamente.

A febre da gripe costuma desaparecer em uma semana. A tosse, mesmo sem infecção bacteriana secundária, pode durar até duas semanas, por vezes mais. Alguns sinais, entretanto falam a favor de infecção bacteriana secundária:

👉 Quadro bifásico, caracterizado por quadro gripal que apresenta melhora progressiva para em seguida apresentar nova piora, com recrudescimento da febre, por exemplo.

👉 Tosse seca que torna-se francamente produtiva e purulenta, muitas vezes acompanhada de dor pleurítica.

👉 Rinorreia mucoide que torna-se francamente purulenta, principalmente se os sintomas tornam-se unilaterais ou assimétricos (rinorreia e dor facial).

Nesses casos é recomendável a antibioticoterapia.

7) Prevenção da gripe

A - Lavagem das mãos

Nenhuma medida isolada é capaz de controlar uma epidemia de gripe ou impedir completamente a contaminação de uma pessoa. Mas uma das medidas isolada de maior impacto na prevenção da gripe é sem dúvida a lavagem frequente das mãos. Ela impede a chamada contaminação "mucosa-mão-mão-mucosa", ou seja, o indivíduo contaminado passa a mão nos olhos, boca ou nariz (ou espirra ou tosse na mão), em seguida toca ou cumprimenta a mão de outra pessoa que então leva a própria mão aos olhos, boca ou nariz e assim se contamina. A lavagem das mãos por parte tanto da pessoa contaminada quanto da pessoa que vai se contaminar quebram esse ciclo.

A lavagem das mãos deve ser feita com frequência, mas principalmente após o contato direto (toque) com outras pessoas, antes de levar as próprias mãos ao rosto e antes de se alimentar.

Também devido ao mecanismo de transmissão explicado acima, é altamente recomendado que as pessoas evitem espirrar ou tossir diretamente nas mãos, devendo fazê-lo no braço próximo ao cotovelo (veja o vídeo abaixo).

A.1. - Como lavar as mãos

👉 Lave as mãos com água e sabão.

👉 Procure lavar as mãos por pelo menos 30 segundos.

👉 Lave as costas das mãos, as palmas e a base do polegar.

👉 Lave a ponta dos dedos.

Em locais públicos, nunca enxugue as mãos em toalhas de pano.

Ao terminar, não feche a torneira de imediato. Pegue o papel toalha, enxugue as mãos com ele e use-o também para fechar a torneira e, se possível, para abrir a maçaneta da porta do banheiro, só então jogando-o fora.

A.2. - Álcool Gel X Água e Sabão

A lavagem das mãos com água e sabão é mais eficiente na prevenção da gripe que o uso do álcool gel. Sempre que possível, deve-se dar preferência para a lavagem das mãos. Na impossibilidade de se lavar as mãos, utiliza-se o álcool gel.

O importante no uso do álcool gel não é apenas aplicá-lo sobre a pele. Ele só tem poder germicida quando friccionado. A fricção de uma mão na outra é portanto fundamental.

Não se deve utilizar o álcool gel mais de 3 vezes seguidas sem lavar as mãos com água e sabão, pois ele passa a criar uma película na pele que acaba facilitando a aderência de partículas de poeira (que podem carregar vírus).

O álcool líquido também pode ser usado (embora resseque muito a pele), tendo as mesmas recomendações que para o álcool gel. Deve-se dar preferência ao álcool de teor menor de 70%, pois o álcool 90% evapora com muita rapidez, antes mesmo de ter efeito germicida.

B - O uso de máscaras

A comunidade científica ainda não bateu o martelo a respeito, mas a tendência atual é acreditar que o uso de máscaras não tem grande importância na prevenção da transmissão do vírus da gripe. ²⁸ Ainda assim, as assertivas são tímidas a respeito. O Ministério da Saúde britânico prefere dizer que a máscara "pode ajudar como uma das atitudes de um pacote de medidas, como lavar as mãos, evitar sair caso você esteja com gripe e limpar móveis e objetos de uso público frequente com álcool". ²⁹ O CDC, órgão americano de controle de doenças infeciosas, segue na mesma linha, mas a tendência é não recomendar o uso de máscaras de forma generalizada, nem mesmo a profissionais de saúde (apenas em situações específicas). ³⁰

O uso de máscaras deve sempre ser acompanhado de outras medidas de prevenção, como lavar as mãos e evitar a exposição a pessoas com sintomas gripais.

Situação 1: Eu estou com sintomas de gripe. Devo usar máscara quando for sair?

O ideal é que quem esteja com síndrome gripal evite ao máximo locais públicos, principalmente os de grandes aglomerações. Se for necessário sair (como ir ao médico, por exemplo), fica a critério da pessoa, pois não há evidências científicas suficientemente sólidas que permita fazer essa recomendação. Mais importante é cobrir o nariz e boca com o braço ao tossir ou espirrar, evitar o contato direto com outras pessoas e objetos de uso público e lavar sempre as mãos.

Situação 2: Eu estou com sintomas de gripe. Devo usar máscara em casa? O tempo todo?

É desconfortável e não é obrigatório. Novamente, outras medidas são mais importantes.

Situação 3: Eu não estou com gripe mas quero me proteger. Devo usar máscara quando for sair na rua?

Não existe nenhuma prova científica que o uso de máscara em ambientes abertos seja capaz de diminuir a transmissão da doença. Portanto, para andar na rua não, não adianta usar máscara.

Já nos transportes públicos (ônibus, metrô) o uso da máscara se justificaria, pois geralmente são locais em que a proximidade com os outros passageiros é inevitável. O problema é que os demais passageiros podem considerar a sua medida como um indício de que você esteja doente, podendo causar alguns inconvenientes e questionamentos a respeito (o que não necessariamente precisa ser levado em conta). Em países asiáticos (especialmente Japão e Coréia do Sul) é muito comum ver pessoas de máscara nos transportes públicos, mas não nos países ocidentais.

No trabalho (escritórios, por exemplo) e na escola, em teoria aqueles que apresentam sintomas de gripe são afastados. O uso de máscara de forma permanente nesses ambientes pode criar uma atmosfera desagradável e ser contra-producente.

Situação 4: Eu não sei se estou com gripe, mas acordei hoje com febre e dor de cabeça e estou indo ao médico ver o que é. Devo usar máscara ?

Pode usar, mas, novamente, não há evidências para uma recomendação mais enfática.

Situação 5: Eu sou um profissional de saúde. Devo usar máscara o tempo todo no trabalho ?

Novamente, pode usar. Mas nem para o profissional de saúde há evidências que o uso contínuo da máscara tenha efeito preventivo importante.

OBS: Se for usar a máscara, basta a máscara cirúrgica comum. Não existem provas de que o uso de uma máscara de alta filtragem de partículas (como as do tipo N95, que filtram 95% das partículas acima de 0,3 micron) seja mais eficiente na prevenção da gripe que o uso de máscara comum. A máscara deve, necessariamente, cobrir boca e nariz e ser trocada sempre que ficar úmida ou a cada 4 horas, sob pena de piorar a transmissão viral ao invés de prevení-la (uma máscara úmida se transforma em um reservatório de vírus).

C - Vitamina C

Depois de muitos anos em que a comunidade científica encarou o uso de Vitamina C nas infecções respiratórias altas como crença popular, uma revisão sistemática da base de dados Cochrane lançou recentemente alguma credibilidade ao velho tratamento. Mas não é nada de milagroso... ³¹

Com base em uma revisão extensa de centenas de estudos publicados, não há nenhuma evidência convincente de que a Vitamina C proporcione algum benefício ao paciente quando utilizada como tratamento (em pessoas que já estão gripadas), não demonstrando redução da severidade nem da duração das queixas.

Há evidências razoáveis, contudo, que pessoas que fazem suplementação sistemática de vitamina C (isto é, que tomam diariamente um suplemento de vitamina C), quando ficam gripadas, têm sintomas por menos dias, mesmo não impedindo o seu surgimento. Esse uso profilático deve ser de 1 grama por dia ou mais, pois a proteção pode ser dose dependente.

D - Quimioprofilaxia

É o uso dos antivirais como forma de prevenir a gripe em pessoas que ainda não estão com a doença. Não confundir com tratamento de casos de gripe.

Como regra geral, a quimioprofilaxia é reservada a casos específicos e usada com parcimônia, pelo risco de surgimento de resistência ao Tamiflu. Entretanto, há indicações.

Há indicações em caso de pessoas com comorbidades graves ou respiratórias (como asmáticos severos) que tiveram contato direto com pessoas gripadas. A idade, por si só, não determina a necessidade de profilaxia se não houver comorbidade. Outra situação em que há indicação são pessoas confinadas em ambientes onde houve mais de um caso de gripe, como asilos, hospitais e presídios. Em geral locais onde as pessoas pernoitam. Escolas não entram nessa lista. Creches são situações limítrofes, pela idade e convívio muito próximo.

A quimioprofilaxia não é obrigatória se a pessoa foi vacinada contra gripe há menos de 1 ano e há mais de 15 dias.

Para adultos, a quimioprofilaxia é feita com o mesmo Tamiflu, só que em posologia diferente (ao invés de 75 mg duas vezes ao dia por 5 dias, a quimioprofilaxia são 75 mg UMA vez ao dia por 10 dias).

E - Vacina

E.1. Vacina contra gripe

A vacinação anual contra a gripe é uma medida eficaz na prevenção da doença, reduzindo o número de casos. Ela deve ser preparada e aplicada anualmente com os sorotipos de vírus Influenza mais prevalentes em cada região.

No Brasil, a vacina é preparada com os sorotipos recomendados pela Organização Mundial de Saúde conforme suas prevalências no hemisfério sul.

Quando há uma correlação entre os sorotipos da vacina e os sorotipos que estão em circulação em um determinado local, a vacina confere imunidade em até 80% dos casos pelo período de 1 ano. Mas é importante entender que a vacina confere imunidade contra GRIPE, não contra o RESFRIADO, laringites e outras infecções.

Existem dois tipos de vacina contra a gripe: a vacina com vírus inativo, administrada por via intramuscular, e a vacina com vírus atenuado, administrada por via intra-nasal.

Só está disponível no Brasil a vacina feita com vírus inativo. Ela NÃO pode causar gripe. De novo: a vacina NÃO PODE causar gripe. Então poupe o seu médico daquele relato de como a sua vizinha ou você mesmo ficou muito doente porque tomou a vacina, porque ele não soará crível para o profissional de saúde.

Pacientes que experimentem sintomas gripais dias ou semanas após terem sido vacinados provavelmente ficaram realmente gripados antes que a vacina pudesse lhes conferir imunidade, mas não por causa da vacina. É possível (embora muito pouco provável) que a vacina desencadeie uma resposta inflamatória que leve a sintomas sistêmicos como febre e mal estar. Todavia, vários estudos sobre a vacina concluíram que a chance do paciente apresentar febre, dores no corpo, dor de cabeça ou mal estar após a aplicação é a mesma que após a aplicação de uma injeção de placebo. A vacina da gripe é bem segura e tem pouquíssimos efeitos adversos, mesmo quando comparada a outras vacinas.

Dentre as vacinas com vírus inativos, existem duas classes: a vacina trivalente, disponível na rede pública, e a vacina tetravalente, disponível em clínicas de imunização particulares. Ambas protegem contra os tipos H1N1 e H3N5 de Influenza A, os mais prevalentes. A diferença é que a trivalente protege apenas contra um tipo de Influenza B e a tetravalente contra 2 tipos. Mas como o número de casos por Influenza B do tipo que não tem na trivalente é bem baixo, não faz tanta diferença assim.

Na rede pública, a vacinação é para os seguintes públicos alvos:

👉 Crianças entre 6 meses e 5 anos.

👉 Grávidas.

👉 Maiores de 60 anos.

Ou ainda pessoas com as seguintes condições (comorbidades), desde que munidas de atestado médico:
👉 Doenças pulmonares crônicas (asma inclusive)
👉 Pacientes que já tiveram tuberculose
👉 Doença coronariana
👉 Insuficiência renal
👉 Insuficiência hepática
👉 Doenças hematológicas (incluindo traço falcêmico)
👉 Diabetes tipo I ou II
👉 Doenças neurológicas e neuropatas (incluindo epilepsia, AVE´s prévios)
👉 Síndrome de Down
👉 Obesos mórbidos (IMC > 40)
👉 Imunossuprimidos

Mas, na realidade, TODOS acima de 6 meses de idade deveriam tomar a vacina anualmente.

8) Referências

1. Página da OMS (inglês) que explica a situação de pandemia 🔄

2. Informe Epidemiológico do H1N1 No 8 (16 de Setembro de 2009). Ministério da Saúde, Brasil.(Link do arquivo original no site do MS aqui)🔄

3. The burden of the influenza A H1N1pdm09 virus since the 2009 pandemic. - CDC 🔄

4. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) 2009. MMWR, 58(8) Jul 2009.🔄

5. The Next Influenza Pandemic. Can It Be Predicted? JAMA, May 9, 2007—Vol 297, No. 18 🔄

6. Estimation of potential global pandemic influenza mortality on the basis of vital registry data from the 1918–20 pandemic: a quantitative analysis. The Lancet 368 23/30 2006: 2211-8 🔄

7. Trends in Recorded Influenza Mortality: United States, 1900-2004. American Journal of Public Health. 2008;98(5)939-45.🔄

8. Transmission potential of the new influenza A(H1N1) virus and its age-specificity in Japan. Eurosurveillance 14(22) 4 June 2009.🔄

9. Putting influenza A H1N1 in its place. The Lancet Infectious Diseases. 3099(09)70134-3.🔄

10. Historical Perspective - Emergence of H1N1. NEJM 361;3 July 16, 2009.🔄

11. Influenza-related Death Rates for Pregnant Women. Emerging Infectious Diseases Vol. 12, No. 11. November 2006.🔄

12. Pandemic Influenza and Pregnant Women. Emerging Infectious Diseases Vol. 14, No. 1, January 2008.🔄

13. Mortality in children from influenza and respiratory syncytial virus. J Epidemiol Community Health 2005;59;586-590 🔄

14. Simonsen I et al. Pandemic versus epidemic Influenza mortality: a pattern of changing age distribution. J Infect Dis 1998;178(1) 53-60.(ABSTRACT)🔄

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